O envelhecimento ovariano

A REALIDADE DOS TEMPOS MODERNOS

Um dos maiores problemas da fertilidade feminina é que a média de idade das mulheres que engravidam vem aumentando a cada ano. Se em um passado próximo o inicio da maternidade era aos vinte, hoje, a média de idade do primeiro filho supera os trinta, com tendência a aumentar. Atualmente, observa-se que um em cada cinco nascimentos é de mulheres com idade superior a 35 anos.

Muitas razões provocaram esta evolução que se iniciou há algumas décadas quando as mulheres passaram a ter opções para o controle de natalidade. Controle esse que suas mães e avós não tiveram, pois não podiam determinar a época desejada de gravidez usando métodos anticoncepcionais de hoje, totalmente reversíveis.

Desde esta época, a mulher passou a adiar a gestação e perseguir um status profissional na carreira desejada.
Entretanto tudo isto pode ter um preço alto, uma vez que estimula os casais a buscarem seu primeiro filho numa fase de declínio da fertilidade quando ocorre o envelhecimento ovariano, Muitas mulheres, com uma idade mais avançada mantém uma aparência física jovial, mas o mesmo não acontece com os ovários e os óvulos. Os ovários refletem a idade cronológica da mulher. Não importa o quanto jovem ela pareça, os óvulos envelhecem com o passar dos anos.

O envelhecimento ovariano (também conhecido como reserva ovariana) pode ser definido como a perda da saúde reprodutiva dos ovários e óvulos (oócitos) e está associado a um declínio no número de folículos ovarianos. Os hormônios tornam-se insuficientes, falta ovulação, diminui a fertilidade, as menstruações se tornam irregulares, depois escassas, vão cessando gradualmente e, finalmente, desaparecem completamente de forma irreversível. Este fenômeno é conhecido como menopausa e geralmente ocorre em uma idade média de 51 anos.

Em circunstâncias normais, a diminuição acentuada da função ovariana começa entre 45 e 50 anos de idade. Se a mulher tiver esta perda aos 40 anos, clinicamente chamamos de envelhecimento precoce do ovário ou insuficiência ovariana. O ovário começa a não funcionar adequadamente tanto como órgão endócrino quanto como um órgão reprodutivo. Isto é o envelhecimento ovariano prematuro. Após os 45 é esperado declínio natural da função ovariana com o passar dos anos, o que é chamado de perimenopausa ou a transição da menopausa.
As mulheres não fazem novos óvulos após o nascimento. A reserva ovariana decresce com a idade e para algumas mulheres a fertilidade já começa a diminuir a partir dos 30 anos. O grau de declínio varia de mulher para mulher, mas este envelhecimento começa após os 35 anos e permanece de forma contínua até a menopausa.

Um conceito de envelhecimento ovariano precoce tem sido estudado e sugere que algumas mulheres terão problemas de fecundidade em uma idade precoce. Várias hipóteses têm sido examinadas com base na literatura existente. A idade média da menopausa tem permanecido relativamente constante ao longo dos tempos. Este fenômeno é largamente controlado por fatores genéticos, mas existem algumas influências ambientais, como o hábito de fumar, que provoca uma antecipação da menopausa em 1-2 anos. Um estudo prospectivo demonstrou que a idade média da perimenopausa era 47,5 anos (definida pela irregularidade do ciclo) e a idade média da menopausa, 51,3 anos.

Evolução da taxa de fertilidade da mulher de acordo com a idade
Até 25 anos 25 a 30 anos 30 a 35 anos 35 a 40 anos > 40 anos (-)	(-) 4% (-) 19% (-) 19% (-) 40% (-) 95%
Queda da taxa de fertilidade de acordo com a idade da paciente comparando com pacientes com menos de 25 anos (valores e estatísticas que se aplicam às mulheres de maneira geral, podendo haver variação de mulher para mulher).

Fontes: Tognotti, E. e Pinotti, J.A. A Esterilidade Conjugal na Prática da Propedêutica Básica à Reprodução Humana – Editora Roca Febrasgo.

POR QUE OS OVÁRIOS PODEM ENVELHECER TÃO RÁPIDO?

O envelhecimento ovariano natural pode ser explicado de duas maneiras:
pela genética (pelo encurtamento dos telômeros) e pela diminuição do funcionamento e número das mitocôndrias. Ambas serão explicadas a seguir. Entretanto, principalmente nos tempos modernos, existem outros fatores que têm influencia importante no processo de envelhecimento prematuro dos ovários. Hoje em dia, mais mulheres estão enfrentando a pressão de trabalho elevada, bem como distúrbios psicológicos. Todos
os dias, sentem-se cansadas e cheias de tensões. Fumam, dormem mal, bebem mais, algumas até usam drogas ilícitas, outras fazem exercícios em exagero, estresse exagerado e possuem hábitos alimentares inadequados.

Estes problemas podem causar o envelhecimento prematuro dos ovários e pode levar a síndrome da menopausa prematura. De acordo com uma pesquisa, 27% das mulheres nos seus 30 anos podem ter início dos sintomas da menopausa. O envelhecimento precoce do ovário pode ser uma razão para o envelhecimento físico prematuro da mulher.

Muitas acreditam que não ter menstruações pode ser melhor. Não entendem isto como um problema e portanto não se tratam. Como resultado, elas só percebem o problema do envelhecimento prematuro quando não conseguem conceber. O homem também tem diminuição da sua fertilidade, mas de uma forma mais branda (Veja Capítulo 9 “A fertilidade pode ser preservada”).

O ENVELHECIMENTO NATURAL: A GENÉTICA E OS TELÔMEROS

Os telômeros ou telómeros (do grego telos, final, e meros, parte) são estruturas constituídas por fileiras repetitivas de DNA que formam as extremidades dos cromossomos, que são os componentes do núcleo da célula responsáveis pela transmissão das características hereditárias. Sua principal função é manter a integridade estrutural do cromossomo. Os cientistas acreditam que o envelhecimento celular está relacionado com estas estruturas. Durante a divisão celular, os cromossomos são duplicados, de forma que as células-filhas recebem um patrimônio genético idêntico ao da célula-mãe. Mas, a cada duplicação, os cromossomos perdem uma parte de seus telômeros, até que estes chegam a um tamanho crítico, a partir do qual a célula pára de se dividir. É o encurtamento dessas estruturas que provocam o envelhecimento das células. Cada vez que a célula se divide, os telômeros são encurtados. Como estes não se regeneram, chega a um ponto em que, de tão encurtados, não permitem mais a correta replicação dos cromossomos e a célula perde completa ou parcialmente a sua capacidade de divisão.

Os telômeros são longos nas células jovens, fragmentam-se à medida que a célula envelhece até chegarem a um mínimo, no qual a célula morre. Como defesa a esse fenômeno, existe a enzima telomerase, que funciona como protetor dos telômeros e tem influência crucial nos tipos de células. Esta enzima foi descoberta por Liz Blackburn, Carol Greider e Jack Szostak, que receberam o Premio Nobel em 2009. Por exemplo, células germinativas, que se replicam a vida toda, possuem a atividade da telomerase sempre alta, e portanto seus telômeros não se encurtam e essas células não morrem. A vitamina D, produzida quando a pele é exposta à luz do sol, pode ajudar a desacelerar o processo de envelhecimento das células e tecidos, de acordo com pesquisadores britânicos. Um trabalho científico do King›s College London chefiado pelo médico Brent Richards e publicado no American Journal of Clinical Nutrition, avaliou 2.160 mulheres com idades entre 18 e 79 anos, e verificou a concentração de vitamina D no sangue, comparando esse dado ao comprimento dos telômeros. Foi observado que as mulheres com níveis mais altos de vitamina D no organismo tinham maior probabilidade de ter telômeros mais longos em suas células. Este estudo ainda não chega a comprovar causa e efeito, mas acredita-se que a vitamina D pode aumentar a atividade da telomerase.

FONTES DE VITAMINA D:

O Sol: Seres humanos conseguem obter vitamina D a partir da exposição à luz solar, da dieta e de suplementos vitamínicos. Ao incidir sobre a pele, a banda B da radiação ultravioleta converte um precursor em pré-vitamina D, que é rapidamente transformada em vitamina D. Como qualquer excesso da pré-vitamina é destruído pela luz, o excesso de sol não leva à hipervitaminose.

Células de cérebro, fígado, próstata, mama, cólon e sistema imunológico também apresentam tais receptores e se ressentem da falta dela. Direta ou indiretamente, a vitamina D controla mais de 200 genes, responsáveis pela integridade da resposta imunológica. As fontes alimentares não são suficientes para suprir a necessidade diária, mesmo havendo o consumo desses alimentos a exposição solar é necessária para que ocorra a conversão da vitamina D em sua forma ativa para o organismo O Instituto Linus Pauling – Instituto de pesquisa de Micronutrientes para saúde/Universidade do Estado de Oregon – recomenda a exposição de 5 a 10 minutos ao sol diariamente sem proteção, no período de menor intensidade solar.

Não podemos esquecer que as radiações solares provocam manchas e apressam o envelhecimento cutâneo, além de constituir a principal causa do câncer de pele, portanto deve-se ter cuidado com exposição solar em excesso.

Fontes alimentares: As fontes naturais mais ricas em vitamina D são os óleos de fígado de peixe, salmão, sardinha, cavalinha, aveia, gema de ovo e produtos fortificados com vitamina D. Os vegetais e as frutas possuem baixo teor de Vitamina D porém é fundamental que o consumo destes alimentos seja mantido devido a sua importância nutricional para a saúde como um todo.

MITOCÔNDRIAS E ENVELHECIMENTO

Mitocôndrias são organelas microscópicas presentes em todas as células do organismo e responsáveis pela produção de energia. Cada célula contém centenas delas espalhadas pelo citoplasma. No interior da mitocôndria, as moléculas resultantes da alimentação são utilizadas numa série complexa de reações químicas, que resultará na síntese de uma molécula capaz de armazenar energia e transportá-la para toda célula: o ATP. É no ATP que a célula encontrará 90% da energia necessária para exercer suas funções como: produção de proteínas, movimento, excreção, troca de íons, etc. Se não fossem as mitocôndrias, não haveria possibilidade de vida; elas são as estruturas centrais energéticas da célula.

Os óvulos, com o passar dos anos, tendem a ter uma quantidade menor de mitocôndrias e ser menos funcionais, provocando diminuição do ATP e um provável envelhecimento dos óvulos. Esta diminuição leva a um prejuízo da divisão dos cromossomos e um aumento de malformações fetais (Síndrome de Down, Edwards e outras) comuns nas mulheres com mais idade.

A concentração de ATP que as células carregam está diretamente relacionada com o potencial de implantação dos embriões. O conteúdo de DNA mitocondrial (mtDNA) dos óvulos é crucial para o resultado da fertilização e pode explicar alguns casos de falha de fertilização.

COENZIMA Q10

todas as células humanas, sua importância já foi descrita no capítulo 2 “Como a alimentação pode interferir na fertilidade”. A CoQ10 desempenha um papel essencial na capacidade celular de produzir ATP.

O uso da Coenzima Q10 pode substituir a Transferência de Citoplasma (chamado por alguns, de modo inadequado, de “óvulos turbinados”), procedimento no qual realiza-se a transferência do citoplasma de óvulos de mulheres jovens (com mais mitocôndrias) para as mais velhas, compensando a perda da fertilidade.

Embora a sua realização tenha demonstrado um aumento das taxas de gravidez, é proibido por lei e pelo código de ética médica por formar embriões com 3 origens genéticas (uma vez que as mitocôndrias também têm DNA).
Recentes publicações da revista da Sociedade Americana de Reprodução Humana (ASRM-American Society of Reproductive Medicine), demonstrou que suplementos dietéticos ricos em Coenzima Q10, além da complementação em comprimidos, podem melhorar o funcionamento das mitocôndrias, a produção de energia, a maturação dos óvulos e a formação de embriões melhores e com maior chance de implantação. Isto é, a Coenzima Q10 faz o papel semelhante à transferência de citoplasma e, portanto, pode aumentar as taxas de gravidez. No homem já foram demonstrados efeitos positivos na qualidade do sêmem.

Fontes alimentares: A Coenzima Q10 encontra-se em grandes concentrações principalmente em produtos de origem animal como: carnes, aves e pescados, como sardinha, cavalinha e arenque. Oleos vegetais como óleo de soja, canola, girassol, e oleaginosas são boas fontes de CoQ10 também.

Outras fontes com menor teor de CoQ10: vitaminas que interferem no processo de produção de energia da célula, como:
• Vitamina B2: ovos, leites, queijos, vegetais verdes folhosos, ervilha e feijões.
• Vitamina K: leite e seus derivados, farelo de aveia, cenoura, frutas como kiwi, abacate, ameixa, figo, amora, mirtilo e uvas. Vegetais verdes como salsa, rúcula, espinafre, agrião, alface, couve, escarola, brócolis, repolho e pepino. Azeite, óleos vegetais e oleaginosas também são boas fontes.

OUTROS TRATAMENTOS PARA CASAIS COM IDADE AVANÇADA COM BAIXA RESERVA OVARIANA E QUE DESEJAM ENGRAVIDAR

O envelhecimento ovariano exige, além da suplementação dietética e alimentação adequada, tratamentos objetivos e que tenham taxas de sucesso elevadas, uma vez que o tempo perdido pode significar chances cada vez menores do sucesso de gravidez. Assim o mais indicado é a Fertilização in Vitro (FIV) e suas variações. (mais detalhes sobre preservação da fertilidade por congelamento de óvulos e técnicas de reprodução assistida estão descritos nos Capítulos 2 e 10). Se o tratamento de fertilização in vitro convencional não for suficiente, outras alternativas poderão ajudar a melhorar os resultados.

• Mini-FIV: é indicado para mulheres com baixa reserva ovariana que desejam usar seus próprios óvulos ao invés de óvulos de doadoras. Ao invés de altas doses hormonais para tentar recrutar um número maior de folículos ovulatórios, opta-se por modelos mais econômicos (protocolo de mínima estimulação ovariana – MEO), em que se obtém um número pequeno porém de melhor qualidade, além das vantagens de não ter os efeitos colaterais de hiperestimulação ovariana e com um custo financeiro muito menor.

• “Armazenamento” ou coletânea de embriões: Como alternativa, as induções podem ser repetidas, isto é, os óvulos são coletados em duas ou três induções diferentes ( em meses seguidos ou não), fertilizados, congelados (vitrificados) e transferidos, de uma só vez, em um ciclo seguinte. Assim, utilizando-se menos medicação obtém-se um número maior de embriões em uma única transferência. Esta possibilidade é interessante por reduzir as pressões emocionais somadas nas várias tentativas que serão reduzidas á uma única transferência. O sucesso do tratamento vai depender da experiência do profissional com o protocolo de Mínima Estimulação Ovariana, um laboratório que tenha um controle da qualidade do ar puro, sem toxinas, possibilitando o melhor desenvolvimento embrionário, e um Programa de Congelamento (vitrificação*) altamente confiável.
• Vitrificação: A técnica de congelamento por vitrificação é realizada pelo IPGO e assegura resultados excelentes nos tratamentos de Fertilização in vitro. A taxa de gestação por esta técnica é praticamente a mesma quando comparados ao estado “fresco” das células. Diferente do congelamento lento ou convencional que provoca a formação de cristais de gelo no interior das células e consequentemente danificam a qualidade das mesmas. É utilizada tanto para óvulos como para embriões.

Criada pelo Dr. Masashige Kwayama da Clinica Kato, em Tóquio, no Japão, esta técnica difere da convencional pela rapidez que atinge a baixa temperatura (-196º) produzindo um estado vítreo no embrião ou óvulo e por isto impede a formação de cristais de gelo e os conseqüentes danos celulares. A velocidade da diminuição de temperatura no congelamento convencional é de 0,3º C por minuto ao passo que na vitrificação é de 23º C por minuto ou seja, 70 vezes mais rápido.

• Ciclos naturais (CN-FIV ) ou Naturais modificados: A Fertilização in vitro pode ser realizada em ciclos naturais sem a estimulação ovariana. Consiste na idéia de que o óvulo escolhido pelo organismo materno para o processo ovulatório é o melhor para ser fecundado e gerar um bebê.

O Ciclo natural em FIV envolve a coleta de um único óvulo, produzido naturalmente pelo organismo. A taxa de sucesso é baixa (10 – 12%) quando comparada com a FIV – Convencional ou mesmo a Mini–FIV, mas é menos invasivo e pode ser uma alternativa em casos específicos. Pode ser repetido várias vezes. É indicado em casos restritos, como mulheres que não desejam ou não podem tomar hormônios (antecedentes de câncer), naquelas mais velhas que não respondem aos estímulos ovarianos convencionais ou, quando estimuladas, formam embriões de má qualidade, ou nas que tem o FSH mais alto que o normal, isto é, uma baixa reserva ovariana.
Os ciclos naturais têm chance menor de produzir embriões com malformações cromossômicas. As mulheres que escolhem o CN-FIV são também aquelas que tem que realizar FIV mas desejam algo próximo ao que a natureza determina. A intenção é capturar aquele óvulo escolhido pelo organismo materno como o melhor naquele mês para ser fecundado. Nos Ciclos de FIV-Convencional, os hormônios injetados na futura mamãe têm o objetivo de aumentar a quantidade desses óvulos. Entretanto, nem sempre são de boa qualidade, tornando-se este procedimento, muitas vezes, um desperdício.

• Ciclo Natural Modificado: O Ciclo Natural Modificado, da mesma forma que o descrito anteriormente, não utiliza medicação para a estimulação ovariana inicial e, por isso, somente um único óvulo escolhido pelo organismo materno é recrutado. Entretanto, ao final do processo ovulatório, é adicionado o hormônio antagonista do GnRh
com o objetivo de impedir uma ovulação prematura e o cancelamento do ciclo.Para essas mulheres, o ciclo natural em FIV é uma oportunidade de gestação que utiliza quantidade mínima de hormônios e por isso é mais aceitável que a FIV-Convencional.

As taxas de gravidez podem ser maiores se forem realizadas coletas de óvulos seguidas, acompanhadas de Fertilização, em um laboratório que tenha controle da qualidade do ar puro, sem toxinas e bactérias, o que possibilita o melhor desenvolvimento embrionário, e um Programa de Congelamento (vitrificação) altamente confiável. Dessa maneira, as taxas de gestação serão maiores, por haver um número maior de embriões para a transferência.

• DHEA (Dehidroepiandrosterona): O DHEA (Dihidroepiandrosterona) é um hormônio normal no organismo fabricado no ovário e nas glândulas supra-renais. Diminui progressivamente com a idade. É essencial para a fabricação do hormônio estrógeno da mulher e é vendido como suplemento alimentar com o objetivo de combater o envelhecimento e melhorar a sensação de bem-estar. A falta reduz o desejo sexual, a massa muscular e as ações do sistema imunológico. Durante o período reprodutivo da mulher, sua concentração no organismo é mais alta. Quando esse hormônio apresenta concentrações abaixo do normal, reflete em outros hormônios femininos que também estarão em concentração menor, prejudicando a reprodução. Diversos trabalhos científicos têm demonstrado sua ação positiva em mulheres mais velhas com dificuldade em engravidar ou com falência ovariana precoce.

Nestes casos o hormônio FSH está acima do limite ideal (maior do que 10) o que significa que o ovário não produz mais óvulos de boa qualidade. A ingestão do hormônio DHEA por via oral em um período não inferior a dois meses tem demonstrado aumentar as chances de gravidez. Entretanto, este tratamento ainda necessita de mais estudos que comprovem as reais vantagens no aumento do sucesso nos tratamentos de fertilização.

• Etinil Estradiol: O etinil estradiol é um hormônio natural que pode ajudar mulheres com mais idade, próximas a menopausa ou com falência ovariana precoce ficarem grávidas. Estas mulheres que tem o hormônio FSH em níveis elevados (maior que 10) e não respondem à indução da ovulação, podem ser beneficiadas com este hormônio. A dosagem do FSH no 3º dia do ciclo menstrual no sangue da mulher é a avaliação mais objetiva e simples para se conhecer a capacidade do ovário em produzir óvulos de boa qualidade. O ideal é que o seu nível esteja abaixo de 10. Quando estiver acima deste nível, as chances de gravidez serão muito pequenas. Nestes casos o ovário responde muito pouco ou nem responde aos estímulos hormonais.

Recentes publicações demonstraram que, os pacientes nas condições descritas anteriormente, que receberam o medicamento etnilestradiol (diferente de estradiol) tiveram o FSH diminuído para níveis inferiores a 10 e que por isso aumentaram a sua chance de gravidez. O etinilestradiol ajuda a restaurar os receptores de FSH, que antes não tinham, apesar de estarem em um nível bastante alto. O etinil estradiol tem a vantagem de não interferir nas dosagens do estradiol natural do organismo. Com este tratamento, os autores conseguiram taxas de gravidez de 25% com os próprios óvulos, em mulheres que já tinham indicações de tratamento com óvulos doados. Esta medicação não está disponível em farmácias comuns, mas pode ser adquirida com orientação médica em farmácias de manipulação.

• Doação de óvulos: É uma técnica na qual os gametas femininos de uma mulher são doados à outra para serem fertilizados por um sêmen diferente do marido da doadora. É muito indicada em mulheres no período de menopausa ou peri-menopausa. Pode alcançar taxas de gestação ao redor de 70%.

Palavra do IPGO

A idade avançada é, atualmente, a causa mais freqüente de infertilidade e deve ser tratada com os recursos máximos disponíveis (naturais e tecnológicos) em benefício dos pacientes para se obter a gestação.
O congelamento de óvulos é uma opção importante para prevenir a perda de fertilidade na idade avançada.

As informações contidas neste site têm caráter informativo e educacional e, de nenhuma forma devem ser utilizadas para auto-diagnóstico, auto-tratamento e auto-medicação. Quando houver dúvidas, um médico deverá ser consultado. Somente ele está habilitado para praticar o ato médico, conforme recomendação do CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA.